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　　殘留溶劑也是藥品中的一種雜質，和有關物質、元素雜質一樣，更要引起我們的重視。溶劑通常用于原料藥、中間體、輔料和制劑的生產。原料合成中使用的一種或多種溶劑可能會影響產品的溶解度、晶型、收率和雜質水平。在其他過程中，溶劑可能對關鍵質量屬性沒有影響。ICHQ3C的指南明確指出，在生產過程中，應使用毒性最低、預期目的的溶劑，殘留量應控制在最低實用水平，因為它們沒有治療目的。

　　原料或輔料生產和制劑制備過程中使用或產生的有機揮發性化合物稱為殘留溶劑。在現有的生產技術下，這些溶劑不能被完全除去。根據其對人體健康的潛在危害，可分為以下三類:1類溶劑:應避免使用的溶劑——已知人體致癌物、強烈懷疑人體致癌物、環境危害物。第2類溶劑:應限制使用的溶劑——無遺傳毒性的動物致癌物，或可能引起神經毒性或致畸等其他不可逆毒性的溶劑，以及可能具有其他嚴重但可逆毒性的溶劑。第3類溶劑:潛在毒性低的溶劑——對人體潛在毒性低的溶劑，因此無需設定基于健康的接觸限值。

　　在制定可接受的殘留溶劑標準之前，應仔細審查當前的ICH指南、適當的國家藥典和監管標準，以確保符合要求。1類殘留溶劑的限量應根據公布的特定化合物的濃度限值或公布的特定限值(毒理學數據TD50)計算，限值=TD50(mg/kg/天)*50kg/50000/最大日劑量；2類殘留溶劑的限量應根據其毒理學數據PDE計算，濃度(ppm)=1000×PDE/or10g的最大日劑量，3類溶劑的限量不應大于0.5%。

　　第1類溶劑:應避免使用的溶劑，如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生產者應證明毒性較小的溶劑不能達到預期目的，但必須使用1類溶劑，并應根據安全要求或盡可能低地減少其在最終產品中的殘留。1類溶劑可作為反應試劑或合成副產物生產。例如，苯可能是在指定的管制起始材料合成路線的早期階段的材料；它可能是反應的副產品。例如，在格氏反應中，過量的苯基鹵化鎂可被氫化成苯；它也可用作工藝生產溶劑(甲苯、丙酮)中的相關物質。2當1類溶劑被確定為潛在雜質時，應當生成數據以支持它們在產品中的殘留水平。在大多數情況下，這種控制策略適用于起始物料、中間體、溶劑和原料藥。然而，在某些情況下，可以對劑型本身進行測試，以確保1類溶劑在加工過程中不會濃縮。第1類溶劑的限制非常低，分析方法的開發、驗證和轉移可能具有挑戰性。ICHQ3C要求對1類溶劑進行鑒別和定量，在多批次數據的支持下，可以由定量檢測改為限量檢測。

　　第2類溶劑:應限制使用的溶劑。安全性研究表明，第二類溶劑的毒性低于第一類溶劑，但它們在藥品中的使用也應受到限制。由于其固有的毒性，殘留物也應受到控制。

　　第3類溶劑:潛在毒性低的溶劑——對人體潛在毒性低的溶劑，因此無需設定基于健康的接觸限值。3類溶劑毒性低，在生產中常用。不超過0.5%是可接受的，但由于產品性能，可能有必要降低3類溶劑的限制。此外，盡管有ICHQ3C指南，一些監管機構可能要求殘留溶劑的量應基于批次歷史的下限。

　　毒性數據不足的溶劑:該類溶劑也可用于藥品生產，但需要充分的非臨床理由。這可能既耗時又昂貴。因此，首選2類和3類溶劑，沒有足夠毒性信息的溶劑只能在評估所有其他選項后使用。

　　在合成過程中使用甲基碘(非誘變致癌物)和表氯醇(誘變致癌物)實際上是不可避免的。不使用此類試劑構建C-C和C-N是不切實際的，其限值是根據毒理學數據計算的；醇與潛鹵酸反應生成鹵代烷，再與甲磺酸反應生成烷基磺酸鹽。在這種情況下，應選擇合適的溶劑來避免這種反應，否則殘留水平應控制在限值以下。

　　理想情況下，殘留溶劑的水平應控制在生產過程中的適當步驟，最后一步使用的溶劑在DS或DP中指定和控制。根據DS生產過程前幾個步驟中的溶劑水平，可能還需要指定這些溶劑。如果已經證實，在6個連續中試批次或3個連續生產批次中，前一步驟中的殘留溶劑水平沒有超過PDE限值的10%,則DS中可能沒有規定前一步驟中使用的2類溶劑。殘留溶劑應符合DP中的PDE。為了確保DP的安全性并符合驗收標準，生產者可以檢查DP或檢測單個成分(原輔料)并計算DP中的殘留溶劑水平或進行風險評估，以確保殘留溶劑符合法規要求。如果采用風險評估方法，殘留溶劑水平的信息可以從供應商的COA、合規狀態和DMF文件中獲得。出于專有原因，供應商可能不愿意提供生產過程中的單個溶劑信息。在這種情況下，供應商聲明材料符合要求是可以接受的。如果在制備過程中使用溶劑，則需要對其進行控制。