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　　遺傳毒性雜質(zhì)在很低的濃度下就能誘發(fā)基因突變和染色體斷裂重排，因此具有潛在的致癌性。在沒有雜質(zhì)安全性數(shù)據(jù)支持的情況下，在EMA、FDA和ICH發(fā)布的指南中，警告結(jié)構(gòu)是區(qū)分普通雜質(zhì)和潛在遺傳毒性雜質(zhì)的主要標志。

　　藥品不是純物質(zhì)，在其生產(chǎn)、儲存、運輸過程中會引入和產(chǎn)生雜質(zhì)。雜質(zhì)的存在會帶來潛在的安全風(fēng)險，對患者是有害的，需要在充分研究的基礎(chǔ)上進行有效控制。其中，具有潛在致癌性的雜質(zhì)是雜質(zhì)研究和控制的重點。

　　自1996年以來，ICH先后發(fā)布了《原料藥雜質(zhì)研究指南》(ICHQ3A)、制劑雜質(zhì)研究指南(ICH Q3B)和殘留溶劑研究指南(ICHQ3C)，為全球大多數(shù)國家和地區(qū)的有機雜質(zhì)和殘留溶劑的研究和控制建立了統(tǒng)一的標準。這些指導(dǎo)原則還指出，“即使具有較強藥理活性或毒性的潛在雜質(zhì)含量低于0.1%，仍建議進行結(jié)構(gòu)鑒定研究”。在后來的修訂中，進一步明確了“應(yīng)當(dāng)關(guān)注原料藥中潛在的遺傳毒性雜質(zhì)”和“對于毒性非常強的雜質(zhì)，可能需要設(shè)定一個下限”。但對遺傳毒性雜質(zhì)的研究和控制沒有明確說明，沒有提出具體的研究原則、控制策略和限量要求。

　　遺傳毒性雜質(zhì)(早期也譯為“遺傳毒性雜質(zhì)”)在極低濃度下就能誘發(fā)基因突變，導(dǎo)致染色體斷裂和重排，因此具有潛在的致癌性，近年來備受關(guān)注。歐盟和美國的藥品監(jiān)管機構(gòu)相繼發(fā)布了基因毒性和致癌雜質(zhì)的指南。在此基礎(chǔ)上，ICH也開始制定基因毒性雜質(zhì)的M7指導(dǎo)原則，目前已經(jīng)公布了草案。這些指導(dǎo)原則為基因毒性雜質(zhì)的確認、研究和控制提供了指導(dǎo)性建議和技術(shù)要求。但由于雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性，對于大多數(shù)雜質(zhì)，往往缺乏足夠的遺傳毒性或致癌性數(shù)據(jù)，因此很難對其進行分類。在缺乏安全性數(shù)據(jù)支持的情況下，這些指南采用“警示結(jié)構(gòu)”作為標志，以區(qū)別普通雜質(zhì)和基因毒性雜質(zhì)；對于具有警告結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，應(yīng)進行(定量)結(jié)構(gòu)-類型關(guān)系[(Q)SAR]的預(yù)測和體內(nèi)外遺傳毒性和致癌性的研究，或者將雜質(zhì)水平控制在毒理學(xué)關(guān)注值之下(TTC)。

　　化學(xué)品的生物活性(包括毒性)是它們與生物體內(nèi)特定分子相互作用的結(jié)果。警示結(jié)構(gòu)起源于對化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究，尤其是化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒理活性的關(guān)系[]。化學(xué)物質(zhì)中的某些官能團或亞結(jié)構(gòu)單元使其具有與生物體內(nèi)功能性大分子反應(yīng)的能力，從而表現(xiàn)出這樣或那樣的生物活性。因此，化學(xué)物質(zhì)的特定基團或亞結(jié)構(gòu)對其生理活動具有暗示作用；就該化合物的毒性而言，它具有“警告”作用。

　　與普通雜質(zhì)相比，致癌雜質(zhì)尤其是基因毒性雜質(zhì)的安全閥值較低，即使在很低的濃度下也可能發(fā)生致癌風(fēng)險。因此控制要求更加嚴格，對生產(chǎn)工藝和檢測手段提出了更高的要求，相應(yīng)增加了藥物研發(fā)和生產(chǎn)控制的成本。警告結(jié)構(gòu)可以提示雜質(zhì)的遺傳毒性和致癌性。預(yù)警結(jié)構(gòu)的早期識別和避免有助于提高藥物研發(fā)的效率，降低生產(chǎn)和控制成本。

　　由于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性，大多數(shù)雜質(zhì)的遺傳毒性沒有實驗數(shù)據(jù)支持。基于大量的理論研究和實踐經(jīng)驗，警示結(jié)構(gòu)對雜質(zhì)的潛在致癌性有一定的提示作用。因此，在進行雜質(zhì)安全性評估和控制策略選擇時，對于缺乏遺傳毒性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，以警示結(jié)構(gòu)作為區(qū)分普通雜質(zhì)和“高活性”雜質(zhì)的標志，可以提高篩選效率，減少毒理學(xué)評價的工作量。但需要指出的是，警示結(jié)構(gòu)的存在并不能給出雜質(zhì)是否具有遺傳毒性和致癌性的明確結(jié)論。對于缺乏遺傳毒性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)，可以以警示結(jié)構(gòu)為出發(fā)點，識別遺傳毒性和致癌性，然后再考慮構(gòu)效關(guān)系預(yù)測和體內(nèi)外安全性研究，進一步確認雜質(zhì)是否具有遺傳毒性和致癌性。