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　　在藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中，輔料的選擇非常重要。處方中輔料及其用量的選擇不僅僅是基于其功能性，更重要的是要考慮藥物與輔料之間的配伍性。所謂配伍禁忌，可以定義為藥物與處方中的一種或多種輔料發(fā)生不良相互作用，導(dǎo)致制劑的物理、化學(xué)、微生物或治療性質(zhì)發(fā)生變化。因此，輔料配伍性研究主要用于預(yù)測(cè)藥物在最終劑型中的潛在配伍禁忌，同時(shí)為法規(guī)文件注冊(cè)所需處方中輔料及其用量的選擇提供合理依據(jù)。

　　輔料配伍的研究一般被認(rèn)為是非常普遍和繁瑣的。但是，這些研究是藥物研發(fā)過(guò)程中非常重要的工作，因?yàn)?包括處方的選擇、藥物穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)、降解產(chǎn)物的鑒定、相互作用機(jī)制的了解，都可以從輔料配伍研究中獲得的知識(shí)中得到有益的指導(dǎo)。如果發(fā)現(xiàn)藥物的穩(wěn)定性不盡如人意，應(yīng)采取對(duì)策提高其穩(wěn)定性。因此，在藥物研發(fā)后期系統(tǒng)、全面地規(guī)劃和實(shí)施配伍研究，可以有效地節(jié)省因穩(wěn)定性問(wèn)題而浪費(fèi)的資源和延誤的時(shí)間；同時(shí)，如果藥物產(chǎn)品進(jìn)入開發(fā)后期，對(duì)輔料配伍性的研究也非常有助于推測(cè)穩(wěn)定性問(wèn)題的原因。

　　并且隨著時(shí)間的推移，對(duì)監(jiān)管的期待明顯增加。就像一直倡導(dǎo)的QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))倡議一樣，這個(gè)趨勢(shì)還會(huì)繼續(xù)。在申請(qǐng)開發(fā)報(bào)告中，需要藥物和輔料的配伍數(shù)據(jù)來(lái)證明處方成分選擇的正確性?；谳o料對(duì)藥品和生產(chǎn)工藝的影響，相關(guān)法律法規(guī)對(duì)其關(guān)鍵質(zhì)量屬性、CQA和控制策略越來(lái)越重視。

　　在藥物制劑中觀察到的最常見(jiàn)的反應(yīng)是水解、脫水、異構(gòu)化、消除、環(huán)化、氧化、光降解以及與處方成分(輔料和雜質(zhì))的特殊反應(yīng)。影響上述反應(yīng)的主要因素有:溫度、pH(pH值)、固體中的水、環(huán)境中的相對(duì)溫度、催化劑的存在、光、氧、藥物和輔料的物理形態(tài)和粒徑。

　　藥用輔料影響藥物穩(wěn)定性的常見(jiàn)途徑有:改變制劑中的水分含量、改變制劑中微環(huán)境的pH值、充當(dāng)廣義酸堿催化劑、直接與藥物反應(yīng)或成為雜質(zhì)來(lái)源、可直接與藥物反應(yīng)或在藥物降解中充當(dāng)催化劑。輔料還可以通過(guò)電離交換、多晶型轉(zhuǎn)化、共晶或固溶體形成等改變藥物的物理和化學(xué)形態(tài)。這些物理或化學(xué)狀態(tài)的變化會(huì)影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。

　　大多數(shù)藥物和輔料都含有水，水以結(jié)合水或未結(jié)合水的形式存在。結(jié)合水是指與物質(zhì)的物理形態(tài)緊密結(jié)合的結(jié)晶水，它幾乎是不動(dòng)的，沒(méi)有反應(yīng)的。例如，β-內(nèi)酰胺類抗生素在水解時(shí)不穩(wěn)定，但它們的結(jié)晶水合物是穩(wěn)定的，因?yàn)檫@些水被束縛在結(jié)晶基質(zhì)中，不能發(fā)生反應(yīng)。正如所料，這種化學(xué)產(chǎn)品的穩(wěn)定性高度依賴于它們的結(jié)晶狀態(tài)”。相反，未結(jié)合水通常以平衡狀態(tài)存在，具有高的分子流動(dòng)性。輔料中水分隨濕度的變化反映了未結(jié)合水的含量。

　　輔料或藥物與輔料混合物中水的物理狀態(tài)決定了其在藥物與輔料相互作用中的潛在作用。輔料對(duì)水的吸附和解吸性能的影響已得到充分證實(shí)。固體體系中的水分會(huì)對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響，這不僅體現(xiàn)在藥物可能發(fā)生水解(如乙酰水楊酸)；水的參與使其成為反應(yīng)介質(zhì)，增加了體系的可塑性和分子流動(dòng)性。吸水能力強(qiáng)的輔料通過(guò)在密閉系統(tǒng)中除去水分來(lái)防止藥物降解。與一些吸附能低的輔料相比，具有高吸附能特性的輔料可以降低體系中水的反應(yīng)性。另一方面，一些輔助材料(如微晶纖維素)由于其弱吸附性而具有高反應(yīng)性。原因是微晶纖維素與超細(xì)纖維相比會(huì)提高阿司匹林的水解率。

　　輔料帶來(lái)的固體表面微環(huán)境的pH值對(duì)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性有重要影響。由于其化學(xué)性質(zhì)和組成，輔料具有酸性或堿性表面pH值。對(duì)于可溶性輔料，輔料溶液的pH值是其在固態(tài)下pH值的簡(jiǎn)單指示。對(duì)于不溶性輔料，混懸液中5%~20%輔料的pH值可作為間接指標(biāo)?；谔幏角暗娜芙舛群头€(wěn)定性研究，選擇適宜pH值的輔料對(duì)輔料配伍實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)很有幫助。例如，堿性硬脂酸鎂可能導(dǎo)致對(duì)堿敏感的藥物不穩(wěn)定。

　　大多數(shù)藥物是有機(jī)酸/堿的鹽，在酸性或堿性pH條件下以游離酸或堿的形式存在。少量藥物會(huì)溶解在游離水中，所以pH調(diào)節(jié)劑會(huì)導(dǎo)致藥物游離酸堿基團(tuán)的形成。如果游離酸堿基團(tuán)不如其鹽形式穩(wěn)定，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物加速降解。當(dāng)然也有可能是藥物揮發(fā)或升華，以藥物損失的形式造成制劑的失重，而不是降解產(chǎn)物的存在。

　　佐劑配伍研究的主要目的是選擇與藥物相配伍的劑型。有序進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并提供藥物穩(wěn)定性的其他信息，確定降解產(chǎn)物及其機(jī)理。而且如果發(fā)現(xiàn)藥物的穩(wěn)定性不好，要采取一些策略來(lái)降低藥物的不穩(wěn)定性。本文提出的指導(dǎo)思想和原則將有利于配伍研究中合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和解釋，從而加快處方的開發(fā)，防止或最大限度地降低藥物開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)。