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　　在藥物設計過程中，輔料的選擇非常重要。處方中輔料及其用量的選擇不僅僅是基于其功能性，更重要的是要考慮藥物與輔料之間的配伍性。所謂配伍禁忌，可以定義為藥物與處方中的一種或多種輔料發生不良相互作用，導致制劑的物理、化學、微生物或治療性質發生變化。因此，輔料配伍性研究主要用于預測藥物在最終劑型中的潛在配伍禁忌，同時為法規文件注冊所需處方中輔料及其用量的選擇提供合理依據。

　　輔料配伍的研究一般被認為是非常普遍和繁瑣的。但是，這些研究是藥物研發過程中非常重要的工作，因為:包括處方的選擇、藥物穩定性的評價、降解產物的鑒定、相互作用機制的了解，都可以從輔料配伍研究中獲得的知識中得到有益的指導。如果發現藥物的穩定性不盡如人意，應采取對策提高其穩定性。因此，在藥物研發后期系統、全面地規劃和實施配伍研究，可以有效地節省因穩定性問題而浪費的資源和延誤的時間；同時，如果藥物產品進入開發后期，對輔料配伍性的研究也非常有助于推測穩定性問題的原因。

　　并且隨著時間的推移，對監管的期待明顯增加。就像一直倡導的QbD(質量源于設計)倡議一樣，這個趨勢還會繼續。在申請開發報告中，需要藥物和輔料的配伍數據來證明處方成分選擇的正確性。基于輔料對藥品和生產工藝的影響，相關法律法規對其關鍵質量屬性、CQA和控制策略越來越重視。

　　在藥物制劑中觀察到的最常見的反應是水解、脫水、異構化、消除、環化、氧化、光降解以及與處方成分(輔料和雜質)的特殊反應。影響上述反應的主要因素有:溫度、pH(pH值)、固體中的水、環境中的相對溫度、催化劑的存在、光、氧、藥物和輔料的物理形態和粒徑。

　　藥用輔料影響藥物穩定性的常見途徑有:改變制劑中的水分含量、改變制劑中微環境的pH值、充當廣義酸堿催化劑、直接與藥物反應或成為雜質來源、可直接與藥物反應或在藥物降解中充當催化劑。輔料還可以通過電離交換、多晶型轉化、共晶或固溶體形成等改變藥物的物理和化學形態。這些物理或化學狀態的變化會影響藥物的化學穩定性。

　　大多數藥物和輔料都含有水，水以結合水或未結合水的形式存在。結合水是指與物質的物理形態緊密結合的結晶水，它幾乎是不動的，沒有反應的。例如，β-內酰胺類抗生素在水解時不穩定，但它們的結晶水合物是穩定的，因為這些水被束縛在結晶基質中，不能發生反應。正如所料，這種化學產品的穩定性高度依賴于它們的結晶狀態”。相反，未結合水通常以平衡狀態存在，具有高的分子流動性。輔料中水分隨濕度的變化反映了未結合水的含量。

　　輔料或藥物與輔料混合物中水的物理狀態決定了其在藥物與輔料相互作用中的潛在作用。輔料對水的吸附和解吸性能的影響已得到充分證實。固體體系中的水分會對穩定性產生重要影響，這不僅體現在藥物可能發生水解(如乙酰水楊酸)；水的參與使其成為反應介質，增加了體系的可塑性和分子流動性。吸水能力強的輔料通過在密閉系統中除去水分來防止藥物降解。與一些吸附能低的輔料相比，具有高吸附能特性的輔料可以降低體系中水的反應性。另一方面，一些輔助材料(如微晶纖維素)由于其弱吸附性而具有高反應性。原因是微晶纖維素與超細纖維相比會提高阿司匹林的水解率。

　　輔料帶來的固體表面微環境的pH值對藥物的化學穩定性有重要影響。由于其化學性質和組成，輔料具有酸性或堿性表面pH值。對于可溶性輔料，輔料溶液的pH值是其在固態下pH值的簡單指示。對于不溶性輔料，混懸液中5%~20%輔料的pH值可作為間接指標。基于處方前的溶解度和穩定性研究，選擇適宜pH值的輔料對輔料配伍實驗的設計很有幫助。例如，堿性硬脂酸鎂可能導致對堿敏感的藥物不穩定。

　　大多數藥物是有機酸/堿的鹽，在酸性或堿性pH條件下以游離酸或堿的形式存在。少量藥物會溶解在游離水中，所以pH調節劑會導致藥物游離酸堿基團的形成。如果游離酸堿基團不如其鹽形式穩定，有時會導致藥物加速降解。當然也有可能是藥物揮發或升華，以藥物損失的形式造成制劑的失重，而不是降解產物的存在。

　　佐劑配伍研究的主要目的是選擇與藥物相配伍的劑型。有序進行實驗并提供藥物穩定性的其他信息，確定降解產物及其機理。而且如果發現藥物的穩定性不好，要采取一些策略來降低藥物的不穩定性。本文提出的指導思想和原則將有利于配伍研究中合理的實驗設計、實施和解釋，從而加快處方的開發，防止或最大限度地降低藥物開發中的風險。