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　　什么是基因毒性雜質？

　　遺傳毒性雜質(或Genotoxic雜質，GTI)是指在DNA重組和DNA復制過程中，能直接或間接損傷DNA，引起DNA突變、染色體斷裂、共價鍵合或插入，導致基因突變或癌癥的物質(如鹵代烷、烷基磺酸鹽等。).潛在遺傳毒性雜質(PGI)的結構包含與遺傳毒性雜質(如肼、環氧化合物、N-亞硝胺等)具有相似反應性的基團。)，通常被評估為遺傳毒性雜質。遺傳毒性雜質主要來自原料藥合成中的起始原料、中間體、試劑和反應副產物。此外，藥物在合成、儲存或制備過程中可能降解產生遺傳毒性雜質。此外，一些藥物通過激活正常細胞產生基因毒性物質，從而導致突變，如化療藥物順鉑。

　　基因毒性雜質的“預警結構”是什么？

　　由于雜質結構的多樣性，一般很難對其進行分類。因此，在缺乏安全性數據支持的情況下，法規和指南采用“警告結構”來區分普通雜質和基因毒性雜質。所謂“警示結構”，是指雜質中的特殊基團可能與遺傳物質發生化學反應，誘發基因突變或染色體斷裂，因此存在潛在的致癌風險。對于具有警告結構的雜質，應進行(Q)SAR預測以及體外和體內遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質水平控制在毒理學關注閾值以下(TTC)。但是，警告結構的存在并不意味著雜質一定是遺傳毒性的，被確認為遺傳毒性的物質不一定會致癌。雜質的性質和結構特征可以抑制或調節它們的毒性。警示結構的重要性在于它表明了可能的遺傳毒性和致癌性，為進一步的雜質安全性評價和控制指明了方向。(有關遺傳毒性雜質的警告結構的詳細信息，請參考歐盟發布的警告結構“產品體內微核檢測的結構警報的開發”)。

　　嚴格控制基因中有毒雜質的必要性

　　有毒雜質最重要的特點是在極低的濃度下就能對人體遺傳物質造成損傷，導致基因突變和腫瘤發生。由于其毒性很強，對藥物的安全性構成了很大的威脅。由于基因毒性雜質控制不達標，上市藥品被強制召回，給企業造成巨大損失。例如奈非那韋(甲磺酸酯)是一種治療HIV的抗病毒藥物，分別于1997年和1998年獲得FDA和EMA的批準。2007年6月，羅氏制藥在收到六名患者關于異常DNA序列的投訴后，立即召回了其產品，EMEA暫停了其市場營銷。在后來的內部調查中發現，原料藥儲罐中殘留的乙醇沒有清理干凈，與甲磺酸反應生成甲磺酸乙酯。之后羅氏修改了儲罐的工藝，增加了生產過程中對甲磺酸乙酯的控制，要求小于0.5ppm，EMA重新評估檢查，2007年10月才投放市場銷售。因此，事件發生后，ICH、FDA、EMEA等。各國對遺傳毒性雜質提出了明確的要求，越來越多的制藥公司也開始關注新藥研發過程中遺傳毒性雜質的控制和檢測。

　　基因中有毒雜質的基本控制思路

　　為了成功地將產品推向市場，降低與基因毒性雜質相關的風險，國外制藥公司對基因毒性雜質的控制基本形成了以下思路:

　　A.評估工藝路線涉及的遺傳毒性雜質的來源，分析其合成路線，綜合考慮起始原料、試劑、溶劑等可能帶入的遺傳毒性物質。；

　　b.根據是否存在致癌性或警示性結構對被評估的雜質進行分類；

　　C.確認臨床試驗中短期藥物的每日允許攝入量；

　　D.根據雜質的分類，論證藥物遺傳毒性雜質的殘留限量，設定嚴謹或合理的閾值，利用可靠的分析手段，對遺傳毒性雜質進行有針對性的分析檢測。