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　　遺傳毒性結(jié)構(gòu)警報的概念在20世紀(jì)80/90年代首次得到澄清，特別是阿什比和滕南特(1)的結(jié)論是基于約300種化學(xué)品的親電性和DNA反應(yīng)性之間的相關(guān)性(通過Ames試驗數(shù)據(jù)評估)。自那以后，更多的化合物得到了測試(>:800)，并基于QSAR軟件開發(fā)了復(fù)雜的系統(tǒng)，如DEREK、TOPKAT、MCASE和Toxtree。需要注意的是，含有親電基團(tuán)(或芳香伯胺，可被代謝激活產(chǎn)生遺傳毒性)的化合物可能是也可能不是Ames陽性。

　　Müller等人建議，通過比較其毒理學(xué)數(shù)據(jù)(全部發(fā)表在文獻(xiàn)中或來自遺傳毒性試驗)和化學(xué)結(jié)構(gòu)，將雜質(zhì)分為五類，以便通過結(jié)構(gòu)警告來預(yù)測其遺傳毒性。

　　第1類:已知具有遺傳毒性(致突變性)和致癌性的雜質(zhì):

　　這一組包括已知的動物致癌物、具有遺傳毒性機(jī)制的可靠數(shù)據(jù)和人類致癌物。已發(fā)表的化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)證明了這類雜質(zhì)的遺傳毒性。

　　第2類:已知遺傳毒性(致突變性)但未知致癌性的雜質(zhì)。

　　這一組包括根據(jù)常規(guī)遺傳毒性試驗證明具有致突變性，但具有未知致癌可能性的雜質(zhì)。

　　第三類:警告結(jié)構(gòu)，與原料藥的結(jié)構(gòu)和未知的遺傳毒性(誘變)潛力無關(guān)。

　　該組包括的雜質(zhì)由于其結(jié)構(gòu)可能與遺傳毒性有關(guān)，但它們沒有作為分離的化合物進(jìn)行測試(只有警告結(jié)構(gòu)，但不是分離的化合物)。選擇它們是因為它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含警告結(jié)構(gòu)，并且使用基于專家知識的系統(tǒng)來確定結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。報警部分不存在于原料藥的結(jié)構(gòu)中(否則原料藥會成為潛在的遺傳毒性物質(zhì))，只存在于與原料藥相關(guān)的降解產(chǎn)物或雜質(zhì)中。

　　一些基于一般規(guī)則的報警可能是非特異性很強(qiáng)的(例如芳香胺的一般報警結(jié)構(gòu))，必須進(jìn)一步考慮化學(xué)結(jié)構(gòu)限制、化學(xué)環(huán)境或?qū)嶒灁?shù)據(jù)。由于結(jié)構(gòu)警報的相關(guān)性是不確定的，監(jiān)管行動不應(yīng)僅基于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)來推測物質(zhì)的遺傳毒性；相反，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)文獻(xiàn)、其他未發(fā)表的(專有)化學(xué)類別數(shù)據(jù)和其他測試結(jié)果，逐案評估遺傳毒性。

　　類別4:警報結(jié)構(gòu)，與API相關(guān)

　　這組雜質(zhì)含有警告結(jié)構(gòu)，它的API分子也含有同樣的警告結(jié)構(gòu)。雜質(zhì)的遺傳毒性未知，但是活性成分(API)的遺傳毒性已經(jīng)通過常規(guī)遺傳毒性試驗確定。

　　第5類:沒有警告結(jié)構(gòu)或遺傳毒性的充分證據(jù)。

　　現(xiàn)有的ICH Q3A(R)、Q3B(R)和Q3C指南涵蓋了這一群體。

　　必須強(qiáng)調(diào)的是，上述分類系統(tǒng)只會用于確定雜質(zhì)是否具有高風(fēng)險，因此需要將每日攝入量控制在非常低的水平。因此，這種分類不是遺傳毒性的一般分類。

　　一些監(jiān)管評估人員錯誤地將特定結(jié)構(gòu)特征指定為警報并不罕見。例如，人們經(jīng)常質(zhì)疑甲磺酸和對甲苯磺酸的潛在殘留，這兩種物質(zhì)都沒有結(jié)構(gòu)警報，并且是Ames陰性。在對參與活性藥物成分(API)合成的起始原料和中間體的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，最常見的結(jié)構(gòu)警示基團(tuán)是芳香胺、芳香亞硝基、烷化劑(如鹵代烷烴)和邁克爾加成反應(yīng)受體。其他不太常見的報警基團(tuán)包括酰鹵、環(huán)氧化物、肼和肟。

　　由化合物降解引起的潛在遺傳毒性雜質(zhì)

　　一個經(jīng)常被忽視的問題是原料藥或中間產(chǎn)品的降解也可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)。