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　　遺傳毒性結構警報的概念在20世紀80/90年代首次得到澄清，特別是阿什比和滕南特(1)的結論是基于約300種化學品的親電性和DNA反應性之間的相關性(通過Ames試驗數據評估)。自那以后，更多的化合物得到了測試(>:800)，并基于QSAR軟件開發了復雜的系統，如DEREK、TOPKAT、MCASE和Toxtree。需要注意的是，含有親電基團(或芳香伯胺，可被代謝激活產生遺傳毒性)的化合物可能是也可能不是Ames陽性。

　　Müller等人建議，通過比較其毒理學數據(全部發表在文獻中或來自遺傳毒性試驗)和化學結構，將雜質分為五類，以便通過結構警告來預測其遺傳毒性。

　　第1類:已知具有遺傳毒性(致突變性)和致癌性的雜質:

　　這一組包括已知的動物致癌物、具有遺傳毒性機制的可靠數據和人類致癌物。已發表的化學結構數據證明了這類雜質的遺傳毒性。

　　第2類:已知遺傳毒性(致突變性)但未知致癌性的雜質。

　　這一組包括根據常規遺傳毒性試驗證明具有致突變性，但具有未知致癌可能性的雜質。

　　第三類:警告結構，與原料藥的結構和未知的遺傳毒性(誘變)潛力無關。

　　該組包括的雜質由于其結構可能與遺傳毒性有關，但它們沒有作為分離的化合物進行測試(只有警告結構，但不是分離的化合物)。選擇它們是因為它們的化學結構包含警告結構，并且使用基于專家知識的系統來確定結構-活性關系。報警部分不存在于原料藥的結構中(否則原料藥會成為潛在的遺傳毒性物質)，只存在于與原料藥相關的降解產物或雜質中。

　　一些基于一般規則的報警可能是非特異性很強的(例如芳香胺的一般報警結構)，必須進一步考慮化學結構限制、化學環境或實驗數據。由于結構警報的相關性是不確定的，監管行動不應僅基于特定的化學結構來推測物質的遺傳毒性；相反，應根據現有的科學文獻、其他未發表的(專有)化學類別數據和其他測試結果，逐案評估遺傳毒性。

　　類別4:警報結構，與API相關

　　這組雜質含有警告結構，它的API分子也含有同樣的警告結構。雜質的遺傳毒性未知，但是活性成分(API)的遺傳毒性已經通過常規遺傳毒性試驗確定。

　　第5類:沒有警告結構或遺傳毒性的充分證據。

　　現有的ICH Q3A(R)、Q3B(R)和Q3C指南涵蓋了這一群體。

　　必須強調的是，上述分類系統只會用于確定雜質是否具有高風險，因此需要將每日攝入量控制在非常低的水平。因此，這種分類不是遺傳毒性的一般分類。

　　一些監管評估人員錯誤地將特定結構特征指定為警報并不罕見。例如，人們經常質疑甲磺酸和對甲苯磺酸的潛在殘留，這兩種物質都沒有結構警報，并且是Ames陰性。在對參與活性藥物成分(API)合成的起始原料和中間體的回顧性分析中發現，最常見的結構警示基團是芳香胺、芳香亞硝基、烷化劑(如鹵代烷烴)和邁克爾加成反應受體。其他不太常見的報警基團包括酰鹵、環氧化物、肼和肟。

　　由化合物降解引起的潛在遺傳毒性雜質

　　一個經常被忽視的問題是原料藥或中間產品的降解也可能產生遺傳毒性雜質。