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　　近年來，隨著藥物研究的深入和雜質研究要求的提高，雜質分析技術和研究方法發生了重大變化。在建立雜質分析方法時，明確的雜質研究過程是建立方法的基礎，選擇合適的分析技術也至關重要。

　　藥物中的雜質可能來自藥物的生產和銷售。ICH藥物雜質可分為有機雜質、無機雜質、殘留溶劑等雜質。

　　在研究藥物雜質時引入質量來自設計(Quality byDesign，QbD)在藥品生產前，根據具體工藝的合成機制、起始材料和中間體的基本結構，可以初步概述產品的雜質譜。

　　雜質來源分析是制定藥物雜質控制策略的基礎，特別是在毒性雜質來源分析中，應分析合成生產過程中的所有試劑、中間體和副產品，推測潛在雜質和實際雜質。原料藥合成后，雖然毒性分析后藥物的活性化合物不含警示結構(alerting structure)，但是，在生產過程中使用含有警示結構的化合物也需要考慮其遺傳毒性。

　　藥物雜質的分析是藥物研發過程中的關鍵。因此，雜質結構研究思路清晰，雜質分析技術合適，可以大大縮短雜質研究時間，促進藥物研究的快速發展。

　　2.雜質預處理技術

　　雜質的預處理伴隨著藥物活性成分的預處理。但藥物中雜質含量低，結構與主要成分差異較大。因此，常規藥物活性成分的預處理和檢測方法（如初始流相溶解后直接進行）HPLC-UV分析)不一定適用于藥物雜質，應根據不同樣品選擇不同的預處理技術。

　　2.1.1檢測靈敏度低的樣品

　　衍生的預處理方法通常用于檢測靈敏度低的樣品，如引入生色團產生紫外響應，或增加易離子基團，提高離子效率。

　　雖然傳統的衍生方法可以滿足日常檢測的需要，但為了快速篩選和定量低濃度的基因雜質，可以改變傳統的衍生試劑，以增加其專屬性和靈敏度，也可以使用氣固衍生化來彌補液固衍生化的不足。

　　2.1.雜質濃度低

　　低濃度雜質預處理方法的選擇取決于其雜質類型，如強制降解，但傳統的降解方法經常引入其他雜質，干擾特殊雜質的雜質譜研究，以獲得單一的雜質研究機制，Ueya-ma提出了一種新型的固體藥物氧化降解平臺，該平臺排除了常見的氧化方法(例如H2O水解、溶劑解或熱效應可用于氧化降解機制的特異性研究。

　　2.1.3易污染儀器樣品

　　不同的儀器有不同的使用條件，所以復雜的樣品預處理可以延長儀器的使用壽命，如質譜檢測器不能使用含有非揮發性鹽的流動相，所以在建立液質聯合條件時，可以使用二維液相色譜技術在第一維分離峰值，并將樣品保留在樣品環中，二維液相采用質譜可接受的流相和脫鹽柱清洗樣品環中的樣品，實現分析物脫鹽保護質譜。

　　2.雜質分離技術

　　雜質在藥物中的含量較低，直接測量方法無法實現雜質的定性和定量分析。因此，雜質應分離，以獲得雜質的單一成分，從而實現雜質的檢測。近年來，液相色譜技術和超臨界流體技術發展迅速。

　　2.2.1液相色譜技術

　　高效液相色譜技術(HPLC)HPLC雜質分離仍然是最傳統的方法。絕大多數化合物可以通過各種色譜柱技術和聯合技術進行分離和分析。為了解決與紫外線探測器聯用靈敏度低的問題，新型二維高效液相色譜(2D-HPLC)利用液相色譜技術的分離和富集，提高了低濃度雜質的檢測能力。

　　目前，HPLC無論是正相洗脫還是反相洗脫，都需要消耗大量的有機溶劑，對環境造成很大的污染。因此，以水或其他環保試劑為主要洗脫溶劑的新型液相色譜技術正在得到廣泛研究。超高效液相色譜技術(UHPLC)為滿足藥物研發的需要，UHPLC色譜技術作為一種快速分離，已經出現在各種藥物的開發中。

　　Dong等根據UHPLC討論了如何為不同的樣品建立穩定性UHPLC方法。手性分離，UHPLC目前還沒有少于2μm商品化手性色譜柱粒徑，但采用傳統的手性流相添加法也可以實現對手性雜質的分離。

　　在實驗室建設方面，分析實驗室仍在進行中HPLC主要研究儀器，但為了獲得類似的儀器UHPLC許多科研人員通過優化分離效率HPLC該系統采用核殼色譜柱實現快速分離。

　　2.2.超臨界流體色譜(SFC)

　　以液態CO二是主流相SFC由于其與紫外線聯合檢測靈敏度低，技術發展緩慢，但質譜檢測器(MS)環境友好型社會的普及和需求使SFC雖然可以用來分離手性雜質。SFC雜質分析中使用的質譜聯用技術有相關報道，但商業化SFC-MS聯用儀器不多。

　　雜質研究在藥物研發過程中起著重要的作用，不僅影響了新藥的上市速度，也影響了人類用藥的安全。隨著分析技術的不斷發展，雜質研究的策略越來越多樣化。隨著檢測器分辨率和靈敏度的提高，雜質定量實現了從微量到痕跡的飛躍，雜質定性工作也實現了從離線到在線檢測的轉變。然而，隨著新藥研發的加快，生物藥物的不斷出現和快速定性定量分析的要求將給研究人員帶來巨大的挑戰。