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　　近年來，隨著藥物研究的深入和雜質(zhì)研究要求的提高，雜質(zhì)分析技術(shù)和研究方法發(fā)生了重大變化。在建立雜質(zhì)分析方法時(shí)，明確的雜質(zhì)研究過程是建立方法的基礎(chǔ)，選擇合適的分析技術(shù)也至關(guān)重要。

　　藥物中的雜質(zhì)可能來自藥物的生產(chǎn)和銷售。ICH藥物雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑等雜質(zhì)。

　　在研究藥物雜質(zhì)時(shí)引入質(zhì)量來自設(shè)計(jì)(Quality byDesign，QbD)在藥品生產(chǎn)前，根據(jù)具體工藝的合成機(jī)制、起始材料和中間體的基本結(jié)構(gòu)，可以初步概述產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。

　　雜質(zhì)來源分析是制定藥物雜質(zhì)控制策略的基礎(chǔ)，特別是在毒性雜質(zhì)來源分析中，應(yīng)分析合成生產(chǎn)過程中的所有試劑、中間體和副產(chǎn)品，推測(cè)潛在雜質(zhì)和實(shí)際雜質(zhì)。原料藥合成后，雖然毒性分析后藥物的活性化合物不含警示結(jié)構(gòu)(alerting structure)，但是，在生產(chǎn)過程中使用含有警示結(jié)構(gòu)的化合物也需要考慮其遺傳毒性。

　　藥物雜質(zhì)的分析是藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵。因此，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)研究思路清晰，雜質(zhì)分析技術(shù)合適，可以大大縮短雜質(zhì)研究時(shí)間，促進(jìn)藥物研究的快速發(fā)展。

　　2.雜質(zhì)預(yù)處理技術(shù)

　　雜質(zhì)的預(yù)處理伴隨著藥物活性成分的預(yù)處理。但藥物中雜質(zhì)含量低，結(jié)構(gòu)與主要成分差異較大。因此，常規(guī)藥物活性成分的預(yù)處理和檢測(cè)方法（如初始流相溶解后直接進(jìn)行）HPLC-UV分析)不一定適用于藥物雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)不同樣品選擇不同的預(yù)處理技術(shù)。

　　2.1.1檢測(cè)靈敏度低的樣品

　　衍生的預(yù)處理方法通常用于檢測(cè)靈敏度低的樣品，如引入生色團(tuán)產(chǎn)生紫外響應(yīng)，或增加易離子基團(tuán)，提高離子效率。

　　雖然傳統(tǒng)的衍生方法可以滿足日常檢測(cè)的需要，但為了快速篩選和定量低濃度的基因雜質(zhì)，可以改變傳統(tǒng)的衍生試劑，以增加其專屬性和靈敏度，也可以使用氣固衍生化來彌補(bǔ)液固衍生化的不足。

　　2.1.雜質(zhì)濃度低

　　低濃度雜質(zhì)預(yù)處理方法的選擇取決于其雜質(zhì)類型，如強(qiáng)制降解，但傳統(tǒng)的降解方法經(jīng)常引入其他雜質(zhì)，干擾特殊雜質(zhì)的雜質(zhì)譜研究，以獲得單一的雜質(zhì)研究機(jī)制，Ueya-ma提出了一種新型的固體藥物氧化降解平臺(tái)，該平臺(tái)排除了常見的氧化方法(例如H2O水解、溶劑解或熱效應(yīng)可用于氧化降解機(jī)制的特異性研究。

　　2.1.3易污染儀器樣品

　　不同的儀器有不同的使用條件，所以復(fù)雜的樣品預(yù)處理可以延長儀器的使用壽命，如質(zhì)譜檢測(cè)器不能使用含有非揮發(fā)性鹽的流動(dòng)相，所以在建立液質(zhì)聯(lián)合條件時(shí)，可以使用二維液相色譜技術(shù)在第一維分離峰值，并將樣品保留在樣品環(huán)中，二維液相采用質(zhì)譜可接受的流相和脫鹽柱清洗樣品環(huán)中的樣品，實(shí)現(xiàn)分析物脫鹽保護(hù)質(zhì)譜。

　　2.雜質(zhì)分離技術(shù)

　　雜質(zhì)在藥物中的含量較低，直接測(cè)量方法無法實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的定性和定量分析。因此，雜質(zhì)應(yīng)分離，以獲得雜質(zhì)的單一成分，從而實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)的檢測(cè)。近年來，液相色譜技術(shù)和超臨界流體技術(shù)發(fā)展迅速。

　　2.2.1液相色譜技術(shù)

　　高效液相色譜技術(shù)(HPLC)HPLC雜質(zhì)分離仍然是最傳統(tǒng)的方法。絕大多數(shù)化合物可以通過各種色譜柱技術(shù)和聯(lián)合技術(shù)進(jìn)行分離和分析。為了解決與紫外線探測(cè)器聯(lián)用靈敏度低的問題，新型二維高效液相色譜(2D-HPLC)利用液相色譜技術(shù)的分離和富集，提高了低濃度雜質(zhì)的檢測(cè)能力。

　　目前，HPLC無論是正相洗脫還是反相洗脫，都需要消耗大量的有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境造成很大的污染。因此，以水或其他環(huán)保試劑為主要洗脫溶劑的新型液相色譜技術(shù)正在得到廣泛研究。超高效液相色譜技術(shù)(UHPLC)為滿足藥物研發(fā)的需要，UHPLC色譜技術(shù)作為一種快速分離，已經(jīng)出現(xiàn)在各種藥物的開發(fā)中。

　　Dong等根據(jù)UHPLC討論了如何為不同的樣品建立穩(wěn)定性UHPLC方法。手性分離，UHPLC目前還沒有少于2μm商品化手性色譜柱粒徑，但采用傳統(tǒng)的手性流相添加法也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)手性雜質(zhì)的分離。

　　在實(shí)驗(yàn)室建設(shè)方面，分析實(shí)驗(yàn)室仍在進(jìn)行中HPLC主要研究儀器，但為了獲得類似的儀器UHPLC許多科研人員通過優(yōu)化分離效率HPLC該系統(tǒng)采用核殼色譜柱實(shí)現(xiàn)快速分離。

　　2.2.超臨界流體色譜(SFC)

　　以液態(tài)CO二是主流相SFC由于其與紫外線聯(lián)合檢測(cè)靈敏度低，技術(shù)發(fā)展緩慢，但質(zhì)譜檢測(cè)器(MS)環(huán)境友好型社會(huì)的普及和需求使SFC雖然可以用來分離手性雜質(zhì)。SFC雜質(zhì)分析中使用的質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)有相關(guān)報(bào)道，但商業(yè)化SFC-MS聯(lián)用儀器不多。

　　雜質(zhì)研究在藥物研發(fā)過程中起著重要的作用，不僅影響了新藥的上市速度，也影響了人類用藥的安全。隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，雜質(zhì)研究的策略越來越多樣化。隨著檢測(cè)器分辨率和靈敏度的提高，雜質(zhì)定量實(shí)現(xiàn)了從微量到痕跡的飛躍，雜質(zhì)定性工作也實(shí)現(xiàn)了從離線到在線檢測(cè)的轉(zhuǎn)變。然而，隨著新藥研發(fā)的加快，生物藥物的不斷出現(xiàn)和快速定性定量分析的要求將給研究人員帶來巨大的挑戰(zhàn)。