天天操人人射_中文字幕另类_欧美老妇牲交videos_91社区视频_精品少妇牲交视频大全_欧美人妻久久精品

　　化學注射劑一致性評價涉及的包裝相容性指導原則主要有《化學注射劑與塑料包裝材料相容性技術指導原則(試行)》、《化學注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性技術指導原則(試行)》和《化學注射劑與彈性體密封件相容性技術指導原則(試行)》。在上述指導原則的基礎上，本文從藥物申請者的角度對每一條指導原則進行了分析，以期給藥物研究者一些方向和實際的指導。

　　與藥物直接接觸的注射用包裝材料和容器通常包括塑料(聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等。)、玻璃(鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃)、彈性體(橡膠、熱塑性彈性體)等。藥物評價中心關于化學注射液與塑料、玻璃、彈性體配伍性的指導原則包括:化學注射液與塑料包裝材料配伍性的技術指導原則(試行)[1]化學注射液與藥用玻璃包裝容器配伍性的技術指導原則(試行)[2]化學注射液與彈性體密封件配伍性的技術指導原則(試行)[3]等等。2020年5月，行業翹首以盼的化學注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求出臺[4]。經過2017年和2019年的兩次草案，美國食品藥品監督管理局正式發布了該草案。自此，注射用仿制藥質量和療效一致性評價有了正式的法律依據，涉及注射劑生產、質量、研發等技術要求。以注射劑與直接接觸藥物的包裝材料和容器的相容性研究為例。建議藥品申請人按照上述指導原則研究直接接觸藥品的包裝材料和容器的相容性。注射用內包裝材料的質量和性能應不低于對照制劑，使藥品質量與對照制劑一致。

　　一、藥包材相關法律法規的要求

　　注射用藥用包裝材料的標準以國家醫藥產品管理局頒布的YBB標準和注冊標準為準。包裝材料批準上市前，應根據相關技術指導原則進行相容性和安全性研究。因此，批準上市的藥包材可以在安全性、適應性、穩定性、功能性、保護性和方便性方面提供基本保證。但由于各種注射劑的工藝、處方、pH值、離子強度不同，在涉及具體的注射劑品種時，藥品申請人由于包裝材料的相容性試驗往往與加速試驗和長期穩定性試驗同時進行，需要較長的時間。一旦出現遷移試驗不合格等問題，需要花費大量的人力物力重新更換包裝材料進行相容性試驗，嚴重影響R&D循環。因此，前期選擇包裝材料的種類和生產廠家就顯得尤為重要。對于仿制藥，選擇與原生產廠家同類型的包裝材料，可能會大大降低更換包裝材料的可能性。另外，多了解擬選用廠家的包裝材料的制備工藝和添加劑種類，并結合自研品種的實際情況，進行風險評估，進而選擇具體廠家的包裝材料進行包裝材料相容性試驗，是藥品R&D人員需要考慮的工作。歐洲藥典第9.0版附錄3.1“用于制造包裝材料的材料”提供了用于制造注射包裝材料的聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)中可用的添加劑種類以及每種添加劑的可接受限度。在列出的添加劑中，每種塑料添加的抗氧化劑不得超過三種，總量不得高于0.3%。如果包裝材料成分中使用的塑料物質的添加劑屬于表中所列的常用添加劑，且在包裝材料中的含量符合要求，則認為包裝材料中所含添加劑的量符合要求。因此，建議藥品申請人選擇添加劑成分和限量符合該要求的包裝材料生產企業。2018年，國家美國食品藥品監督管理局發布了《化學品與彈性密封件相容性研究技術指導原則(試行)》。本指導原則在附錄中列出了彈性密封件慎用的添加劑品種，目的是提醒彈性密封件制造商和藥品制造商對此給予足夠的重視。彈性體密封件制造商應盡量避免在密封件的生產過程中謹慎使用添加劑，并在密封件生產的源頭控制風險。

　　二、包裝材料相容性試驗的總體研發思路

　　塑料、玻璃和彈性體通常用作與藥物直接接觸的注射劑的包裝材料。塑料是一種以高分子量合成樹脂(聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等)為原料的塑料材料。)為主要成分，并添加適量的添加劑，如潤滑劑、穩定劑、著色劑、阻燃劑、增塑劑等?；蛘呤枪袒徒宦摰膭傂圆牧?。常用的塑料包裝形式有:輸液瓶、多層共擠袋、塑料安瓿等。2012年，國家美國食品藥品監督管理局公布了《化學注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指南(試行)》，為包裝材料相容性試驗提供了明確的研發思路:

　　(1)首先，確定直接接觸藥品的包裝材料成分。通常，塑料內包裝材料會配有橡膠塞作為密封；

　　(2)了解和分析包裝成分的具體成分(尤其是添加劑的成分)，包裝成分與藥品的主要接觸方式、接觸面積、接觸條件，以及藥品的生產工藝，重點是滅菌方法(溫度、時間等。);

　　(3)對用于包裝各種成分的不同包裝材料進行了萃取實驗，并對可萃取物進行了初步風險評估，預測了相互作用研究中可能出現的萃取物；

　　(4)接下來可以進行制劑與包裝系統的相互作用試驗，包括兩項試驗:遷移試驗和吸附試驗，以獲得包裝系統對原輔料的吸附能力和藥物中提取物的相關信息；

　　(5)評估藥品中檢測出的提取物水平的安全風險；

　　(6)分析總結注射劑及其包裝材料的相容性試驗結果，最終得出擬采用的內包裝材料是否適用于目標藥物的結論。

　　三。預灌封注射器組件的兼容性測試

　　本文以小容量注射常用的預灌封注射器(玻璃注射器)為例，根據國家總局頒布的現有指導原則，探討如何開展化學藥品與預灌封注射液的化學配伍性實驗研究。

　　由于預灌封注射器價格較高，通常采用無菌過濾滅菌的疫苗、生物制品或生化藥品等附加值較高的藥品，不涉及包裝材料與藥品一起高溫滅菌。與藥液直接接觸的預灌封注射器組件包括玻璃針管、不銹鋼注射針、氯/溴丁基橡膠塞、橡膠塞和針管表面具有潤滑作用的硅油(聚二甲基硅氧烷)。因此，基于以上信息，模擬萃取試驗涉及玻璃針、丁基橡膠塞、不銹鋼注射針頭和硅油的模擬萃取試驗。由于每種成分的成分不同，使用的提取溶劑也不同，所以需要分別進行提取試驗。