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　　藥物的性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，結(jié)構(gòu)決定了化合物的內(nèi)在性質(zhì)(如分子體積、分子連接性、電荷分布、脂溶性)、化學(xué)性質(zhì)(如pKa、穩(wěn)定性)和生物性質(zhì)(如活性、毒性、生物轉(zhuǎn)化、藥代動(dòng)力學(xué))。構(gòu)性相關(guān)(SPC)或構(gòu)性關(guān)系(SPR)主要研究二者之間的規(guī)律，其中藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系，一直是藥物化學(xué)和藥理學(xué)研究的中心問題，也是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。生物活性的改變可以是生物系統(tǒng)狀態(tài)的改變，即藥效學(xué)的影響，也可以是藥物在生物系統(tǒng)中的位置和分子結(jié)構(gòu)的改變，即藥代動(dòng)力學(xué)的影響，或者是對(duì)生物系統(tǒng)的毒性作用。藥物與生物系統(tǒng)受體的相互作用導(dǎo)致生物活性，是藥物分子和受體大分子的物理、化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)相互適應(yīng)和相互作用的結(jié)果。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變可能引起生物活性強(qiáng)度的改變(即量變)或生物活性類型的改變(即質(zhì)變)。

　　研究構(gòu)效關(guān)系的目的是獲得一種藥物的生物活性與其結(jié)構(gòu)之間的依賴關(guān)系的規(guī)律，從而分析和了解一種藥物的作用機(jī)制和作用方式，預(yù)測一種化合物的生物活性。與藥物受體和生物活性相互作用的機(jī)制一般是藥物(小分子)與生物(大分子)在體內(nèi)的反應(yīng)，或者是一個(gè)物理化學(xué)平衡過程。然而，到目前為止，大多數(shù)藥物的作用機(jī)制仍不清楚，因?yàn)槭荏w分子或受體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜，其組成、特性和空間結(jié)構(gòu)尚未徹底了解。在這種情況下，對(duì)藥物構(gòu)效關(guān)系的研究可以間接闡明藥物的作用機(jī)制。

　　利用藥物構(gòu)效關(guān)系的研究成果對(duì)新藥設(shè)計(jì)具有重要意義，可以為有效研究藥物作用規(guī)律、合理設(shè)計(jì)新藥提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。例如諾氟沙星，是日本杏林公司于1978年通過定量構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)并上市的新型抗菌藥物。除藥效學(xué)外，藥物設(shè)計(jì)的構(gòu)效關(guān)系研究還包括構(gòu)效關(guān)系研究(SKR)和構(gòu)效關(guān)系研究(STR)。區(qū)分決定藥物療效的基團(tuán)(即藥效團(tuán))、影響藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)部分(藥代動(dòng)力學(xué)基團(tuán))和毒性基團(tuán)，以便在設(shè)計(jì)藥物時(shí)考慮藥物的代謝性質(zhì)和毒性，為設(shè)計(jì)高效、低毒、安全的新藥提供依據(jù)。

　　還有與藥物研究的結(jié)構(gòu)特性相關(guān)的結(jié)構(gòu)-親和性關(guān)系(SAFIR)和結(jié)構(gòu)-代謝關(guān)系(SMR)。

　　藥效構(gòu)象

　　構(gòu)象是由于有機(jī)化合物中單鍵的自由旋轉(zhuǎn)，形成各種不同空間排列的立體圖像。其中能量最低的構(gòu)象最穩(wěn)定，是首選構(gòu)象。藥物的構(gòu)象變化與其生物活性之間有著重要的關(guān)系，因?yàn)槭荏w大分子的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象在誘導(dǎo)fit方面與藥物是互補(bǔ)的。為了實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)性，當(dāng)藥物與受體相互作用時(shí)，藥物本身不一定采用其優(yōu)勢構(gòu)象，而是發(fā)生構(gòu)象重組。藥物為了與受體的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而采用的構(gòu)象稱為活性構(gòu)象，而藥物分子與受體結(jié)合時(shí)采用的實(shí)際構(gòu)象為藥效構(gòu)象。以棕櫚酸為例，其在水溶液中的優(yōu)勢構(gòu)象表現(xiàn)為伸展構(gòu)象，而與脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)結(jié)合的藥物構(gòu)象為收縮構(gòu)象。在FABP的誘導(dǎo)下，棕櫚酸被扭曲成收縮的活性構(gòu)象，然后才能與FABP結(jié)合。

　　在分子可能的構(gòu)象中，原子之間的距離、原子核之間的斥力、電子之間的相互作用以及原子核與電子之間的引力都不一樣，所以具有不同的能量。分子的構(gòu)象可以通過理論計(jì)算或?qū)嶒?yàn)測量得知。比如進(jìn)行構(gòu)象分析，計(jì)算不同構(gòu)象的相對(duì)能量，從而得到能量最低的構(gòu)象；x射線衍射可以確定晶體結(jié)構(gòu)，晶體的狀態(tài)代表分子處于晶格形式時(shí)的低能構(gòu)象。核磁共振是通過偶合常數(shù)、化學(xué)位移等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算藥物在溶液中不同構(gòu)象的比例，從而估算藥物在體液環(huán)境中的存在形式。然而，藥效構(gòu)象與固體和液體實(shí)驗(yàn)確定的或理論計(jì)算的孤立分子狀態(tài)的優(yōu)勢構(gòu)象不一定一致。藥效構(gòu)象允許熱力學(xué)不穩(wěn)定的構(gòu)象，其能量差由與受體的點(diǎn)相互作用釋放的能量來補(bǔ)償。當(dāng)扭轉(zhuǎn)勢壘較小時(shí)，生物相中的構(gòu)象轉(zhuǎn)變是允許的。

　　定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)

　　從定性的角度討論了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，即分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的變化與生物活性的存在和強(qiáng)弱的關(guān)系來推測藥物的作用方式和機(jī)制。構(gòu)效關(guān)系研究的重要突破是量化，這極大地促進(jìn)了當(dāng)時(shí)藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展。定量構(gòu)效關(guān)系的研究可以推斷藥物作用機(jī)制，預(yù)測新設(shè)計(jì)化合物的生物活性，指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)，提高成功率。

　　定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究一組化合物的生物活性與其結(jié)構(gòu)特征之間的關(guān)系。結(jié)構(gòu)特征由物理化學(xué)參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和/或結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)表示。用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，用數(shù)學(xué)模型表達(dá)和總結(jié)數(shù)量變化規(guī)律。由于數(shù)學(xué)模型的參數(shù)大多是從化合物的二維結(jié)構(gòu)中獲得的，這種定量構(gòu)效關(guān)系研究可以稱為2D-QSAR。二維結(jié)構(gòu)是指原子的連接順序和方式，也可以反映幾何異構(gòu)體存在時(shí)構(gòu)型與活性的關(guān)系。

　　早在100多年前，藥理學(xué)家就試圖用函數(shù)式來表達(dá)構(gòu)效關(guān)系。但由于當(dāng)時(shí)科技水平的限制，缺乏表征化學(xué)結(jié)構(gòu)的物理量，未能得到實(shí)際的發(fā)展和應(yīng)用。直到1964年，Hansch和Fujita首次將物理有機(jī)化學(xué)中取代基的Hammett方程中Hammett常數(shù)的定量處理方法應(yīng)用于生物活性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系，首次建立了定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法。同時(shí)，本文提出的Free-Wilson模型通過加入取代基的活性貢獻(xiàn)來確定定量構(gòu)效關(guān)系。Kier等人的分子連接性定律通過拓?fù)鋵W(xué)描述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這些物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)、幾何參數(shù)、電學(xué)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)與生物活性之間的相關(guān)性研究大多采用多元回歸分析來求解數(shù)學(xué)模型。此外，模式識(shí)別的人工智能技術(shù)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法用于統(tǒng)計(jì)。

　　在QSAR，生物效應(yīng)的大小通常用產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時(shí)藥物的摩爾劑量或物質(zhì)的量濃度的負(fù)對(duì)數(shù)[lg(1/C)]來表示。但標(biāo)準(zhǔn)的生物效應(yīng)大多是用劑量效應(yīng)曲線的敏感部分來表示的，如酶抑制劑抑制50%藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)的濃度(IC50)，半致死物質(zhì)的濃度(LD50)，產(chǎn)生50%最大效應(yīng)的藥物的濃度(ED50)。