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　　藥物中的元素雜質來源很多，主要是在藥物生產或儲存過程中產生、添加或無意中引入的物質。由于藥物中的元素雜質不能為患者提供任何治療益處，并可能導致不良反應，還可能對藥物的穩定性產生不利影響，因此建立分析評估以減少藥物中的元素雜質或允許元素雜質的可接受濃度范圍尤為重要。《國際人類藥物注冊技術協調會議（ICH）Q3D元素雜質指南》提出，應對藥物中可能存在的元素雜質進行定性和定量分析和評估，應根據風險評估

　　元素雜質風險評估限制最低元素雜質含量元素雜質的風險評估包括兩個方面，包括風險分析和風險評估

　　風險分析

　　首先，識別可能引入元素雜質的來源，并找到將其引入藥物的方式，如原料藥和輔料生產中添加的催化劑或無機試劑中可能存在的元素雜質，以及與藥品接觸的生產設備、包裝容器等可能引入的元素雜質

　　API有必要了解原料藥的生產過程中是否有意添加金屬離子，如常用的金屬催化劑。一般為Fe、Co、Ni等元素，均為評價元素雜質。用于生產溶劑型原料藥的溶劑根據其化學成分分為有機溶劑和無機溶劑。有機溶劑通常為醇、酮、酯、醚、苯、碳氫化合物等。這些溶劑通常不含金屬離子，通常不需要評估；供應商應對硫酸、鹽酸等無機溶劑進行重金屬檢測自檢，并根據檢測結果確認評價。同時，還應注意原料藥原料藥的影響，并對原料藥的合成路線和生產工藝進行評估，以確定是否可能引入元素雜質。需要制定原料中元素雜質的控制策略

　　賦形劑賦形劑在藥物處方中占很大比例，因此防止元素雜質進入賦形劑尤其重要。需要確定輔助材料的類型和每種輔助材料中元素雜質的水平，主要參考輔助材料供應商的檢驗報告標準和企業內部控制檢驗標準。由于輔料的檢驗標準主要以《中國藥典》和《歐洲藥典》為依據，檢驗項目不一定包括所有待測元素，因此可以通過全元素掃描

　　生產設備檢測輔料中的元素雜質含量大多數制藥設備由金屬材料制成，普通材料中不含1類元素，但涉及一些2a和3類元素，如CO、Ni、Mo、Cr等，其中2a類元素應進行風險評估，其余應根據制劑的給藥途徑確定。原料藥生產工具大多為聚合物材料，如聚乙烯、聚丙烯等，通常不涉及待評價的元素雜質

　　設備和生產工具將元素雜質引入原料藥的風險主要來自工藝設備在非正常使用情況下釋放的雜質，如磨損、腐蝕和生銹，以及生產過程中與物流直接接觸的工藝管道、管件和密封件帶入或釋放的雜質。因此，設備因素引入的元素雜質的風險評估應基于確認各種設備和主要器具的材料，結合生產過程中使用的溶劑，考慮可能的腐蝕和金屬離子攜帶，以及設備潤滑劑引入雜質的風險，管件和密封件

　　包裝材料從藥品上市到有效期，藥品始終與包裝材料接觸。因此，包裝材料中所含的元素雜質可能會通過遷移進入藥物，影響藥物的穩定性和安全性。一般情況下，該比例常用于注射劑、片劑、口服液等劑型，按材質可分為鈉鈣玻璃和硼硅酸鹽玻璃；金屬常用于軟膏、氣溶膠等的包裝；塑料常用于片劑、膠囊和眼藥水的包裝，按材料可分為高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯等；橡膠通常用作容器的橡膠塞和墊圈，根據材料可分為異戊二烯橡膠、鹵化丁基橡膠等。由于有許多包裝材料、不同的包裝容器和不同的制劑，所含元素應結合特定包裝材料的成分和添加劑信息進行評估

　　從容器系統中浸出并引入固定藥物的元素雜質的可能性很低，但對于液體和半固體藥物，以這種方式引入元素雜質的可能性很高。應驗證藥品最終包裝的兼容性和有效性，以確認重金屬殘留，并減少引入雜質的可能性

　　生產用水水是制藥生產過程中使用最廣泛的原料之一。制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水和無菌注射用水。工藝用水的制備通常采用高壓泵、過濾器、離子交換器、去離子裝置、軟化劑、反滲透、蒸餾水機、儲罐管道等設備。事實證明，在藥物生產過程中使用符合藥典標準的注射用水可以大大降低元素雜質的風險

　　風險評估根據風險分析結果分析各元素雜質的風險水平，確定風險控制的風險類型和關鍵控制點，測量元素雜質水平，并與主管的PDE進行比較，評估藥物中元素雜質的可能性以及是否需要額外控制

　　元素雜質檢測方法通常，電感耦合等離子體光譜法（ICP-OES）和電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）用于檢測元素雜質。這兩種方法具有較高的靈敏度和準確度，可以檢測藥物中殘留量較低的元素雜質。它們是目前評價和分析元素雜質的主要檢測方法

　　原料藥和輔料中的元素雜質可以通過元素掃描來檢測，以確定原料藥和輔料中的元素雜質水平；可模擬生產設備和包裝材料進行萃取，檢測萃取液中的元素雜質，評估元素雜質引入風險

　　元素雜質控制ICH Q3D元素雜質指南以已建立PDE的30%作為控制閾值和元素雜質評估標準。如果制劑中所有來源的該元素雜質的總含量始終小于PDE的30%，則意味著當前的控制方法是有效的，對于藥物中的高危元素雜質，無需對該元素進行額外控制，可以選擇三個連續的商業批次的藥物來評估相應元素雜質的存在水平，并制定相應的控制策略。如果檢測水平遠低于控制閾值，則表明所采取的實施措施是可行的，無需額外控制；如果檢測級別高于控制閾值。根據該要素的風險評估，風險項目可以得到相應的控制

　　英格爾制藥是英格爾集團的核心領域之一。其業務涵蓋藥物研發cro服務、藥物研究、配伍研究、密封研究、藥物標準檢測服務、生物制品研發與檢測服務、生物安全研發與檢測服務、醫療器械綜合服務等領域。我們致力于為客戶提供研發、分析和測試的一站式服務，有效幫助企業縮短研發周期，實現更快、更安全的藥品和醫療器械研發和營銷。